O artyście tym wiemy niewiele. Po przybyciu do Rzymu w 1464 roku pracował nad dość surowymi w wyrazie obrazami dla bazyliki San Marco i być może wespół z Antoniazzem Romano tworzył niedawno odkryte dekoracje w kaplicy kardynała Bessariona  w bazylice Santi XII Apostoli. Po roku wyjechał jednak do Urbino i to pobyt w tym mieście okazał się znaczącym rozdziałem w jego rozwoju. Można śmiało powiedzieć, że malarski styl Melozza wykształcił się na tamtejszym, znanym z artystycznych ambicji dworze. Już jako dojrzały twórca powrócił w 1475 roku do Rzymu na zaproszenie Sykstusa IV, który uczynił go swym nadwornym malarzem. W pierwszym rzędzie miał się zająć dekoracją stworzonej przez papieża Biblioteki Watykańskiej, z której zachował się jeden wspaniały fragment fresku (Sykstus IV powołuje Bartolomea Platinę na prefekta Biblioteki Watykańskiej). To pierwszy tak świadomie pokazany portret papieża i jego dworu, w którym pontifex nie jest pobożnym donatem, ale pewnym siebie mecenasem nauki. Drugą znaczącą pracą Melozza da Forlì w Wiecznym Mieście były dekoracje absydy bazyliki Santi XII Apostoli (Muzykujące Anioły) zlecone mu przez jednego z papieskich nepotów, Giuliana della Rovere (późniejszego papieża Juliusza II). W tym ujmującym pięknem dziele dał się poznać jako mistrz skrótu perspektywicznego i doskonały rysownik. Ongiś freski przedstawiały moment Wniebowstąpienia Chrystusa, ukazanego między postaciami apostołów. Choć przetrwały jedynie w tak niewielkich fragmentach, dają nam możliwość przyjrzenia się klarownym liniom, gestom i kolorom tego mistrza wczesnego renesansu.

Po śmierci Sykstusa IV (1484) jego nadworny malarz wyjechał z miasta do Loreto, gdzie nadal pracował dla rodziny della Rovere. Powrócił do Rzymu pięć lat później, tym razem wykonując projekt dekoracji mozaikowej w bazylice Santa Croce.

Prace artysty w Rzymie:

•     Wizerunek św. Marka (papieża) w transepcie i św. Marka Ewangelisty w zakrystii bazyliki San Marco, 1465

•     Dekoracje kaplicy kardynała Bessariona  w bazylice Santi XII Apostoli (współudział?)

•     Freski w Bibliotece Watykańskiej, 1477, dziś w Pinakotece Watykańskiej (Musei Vaticani)

•   Freski w absydzie bazyliki Santi XII Apostoli, 1480, dziś fragmenty w Palazzo del Quirinale i Pinakotece Watykańskiej (Musei Vaticani)

•   Freski (Chrystus jako Sędzia między aniołami) zdobiące nagrobek kardynała Juana Diego della Cocci w kaplicy św. Rajmunda z Penyafortu – bazylika Santa Maria sopra Minerva

•     Projekt dekoracji mozaikowej w kaplicy św. Heleny (Chrystus w otoczeniu ewangelistów) – bazylika Santa Croce

•     Zwiastowanie Pańskie – przypisywana artyście praca w kościele Santa Maria ad Martyres (Panteon)